用類(lèi)似于藥物膠囊制劑的外殼材料將胰島包裹起來(lái)，做成一個(gè)“胰島膠囊”。這樣一來(lái)，膠囊中的胰島既能免受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時(shí)又能很好地釋放胰島素，從而調(diào)節(jié)糖尿病患者的血糖。

——王軼 電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所研究員

近日，瑞士弗里堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院雷歐·碧勒教授團(tuán)隊(duì)、電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所王軼研究員團(tuán)隊(duì)為國(guó)際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)的官方期刊共同撰寫(xiě)了關(guān)于1型糖尿?。═1DM）治療新進(jìn)展的綜述文章。該文章在綜合近年來(lái)已發(fā)表的各類(lèi)胰島微囊化實(shí)驗(yàn)文章的基礎(chǔ)上，展望了胰島微囊化技術(shù)未來(lái)的發(fā)展方向。胰島微囊化技術(shù)如何用于糖尿病的治療？該技術(shù)在治療疾病時(shí)有哪些優(yōu)點(diǎn)？未來(lái)還有哪些探索方向？有關(guān)專(zhuān)家就此進(jìn)行了解讀。

“胰島膠囊”為糖尿病治療提供新策略

提起糖尿病，人們都不陌生，作為一種尚無(wú)完全根治方法的疾病，其對(duì)于眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)造成的慢性損害和由其引發(fā)的功能障礙十分嚴(yán)重。其中，T1DM是一種自身免疫性疾病。T1DM患者胰腺中分泌胰島素的胰島β細(xì)胞，因受到自身免疫系統(tǒng)攻擊而死亡，從而導(dǎo)致胰島素分泌量不足、血糖升高。

目前，醫(yī)學(xué)界主要采用胰島移植的方式治療T1DM，通過(guò)超聲引導(dǎo)將供體胰島移植至受體肝門(mén)靜脈內(nèi)，從而替代受損的胰島β細(xì)胞。然而，胰島移植雖能較為長(zhǎng)期且有效地調(diào)控血糖并降低糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，但免疫系統(tǒng)仍然不放過(guò)胰島β細(xì)胞，這導(dǎo)致移植胰島的功能可能會(huì)隨著時(shí)間的流逝而逐漸下降。

“利用微囊囊材包裹胰島能有效隔離免疫炎性因子，因此胰島微囊化技術(shù)成為治療T1DM的最佳策略之一?！蓖踺W說(shuō)。

何為胰島微囊化技術(shù)？“通俗地說(shuō)，就是用類(lèi)似于藥物膠囊制劑的外殼材料將胰島包裹起來(lái)，做成一個(gè)‘胰島膠囊’。這樣一來(lái)，膠囊中的胰島既能免受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時(shí)又能很好地釋放胰島素，從而調(diào)節(jié)糖尿病患者的血糖。”王軼說(shuō)，這一技術(shù)也稱(chēng)為胰島封裝技術(shù)，實(shí)際上是一種免疫隔離的策略。

雖然胰島被“裹上”了一層外殼，但胰島微囊化技術(shù)可充分模擬天然胰島的微觀和宏觀環(huán)境。

胰島微囊化技術(shù)通過(guò)微囊造粒機(jī)將生物相容性材料包裹在胰島外層，形成納米級(jí)厚度的小微囊。植入的胰島與機(jī)體形成免疫隔離屏障，允許葡萄糖、氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝廢物和信號(hào)分子通過(guò)微囊雙向擴(kuò)散，同時(shí)阻止免疫細(xì)胞、免疫活性物質(zhì)等對(duì)移植胰島細(xì)胞的攻擊。

傳統(tǒng)的胰島移植可因炎癥反應(yīng)等造成移植的胰島大量減少?！斑@項(xiàng)技術(shù)在臨床應(yīng)用方面有許多優(yōu)勢(shì)，除了能解決供體短缺的問(wèn)題，還能通過(guò)減少或消除排斥反應(yīng)，避免移植的胰島減少?！蓖踺W表示，相比于未封裝的胰島，微囊封裝的胰島具有一定的機(jī)械性能，也便于移除，避免失去功能的移植物殘留在體內(nèi)給人帶來(lái)傷害。

將兩種水凝膠材料結(jié)合各取所長(zhǎng)

胰島微囊化技術(shù)的發(fā)展，得益于封裝材料的不斷改進(jìn)。作為一種“細(xì)胞膠囊外殼”，封裝材料的孔隙、特性和成分對(duì)于胰島的保形封裝具有重要作用。

“材料的孔隙必須是最佳尺寸，以便允許營(yíng)養(yǎng)交換但防止免疫反應(yīng)的發(fā)生?！蓖踺W說(shuō)，有機(jī)代謝物的直徑在0.05—1納米，而球狀蛋白質(zhì)的直徑在2—10納米，因此包裹胰島的微囊囊材的孔徑應(yīng)達(dá)到10納米，以便于小分子和大分子的擴(kuò)散，例如氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生長(zhǎng)因子。

目前，制造微囊的水凝膠材料分為天然水凝膠與合成水凝膠。天然水凝膠主要包括多糖（海藻酸鹽、瓊脂糖、殼聚糖等）和多肽（膠原蛋白、聚L-賴(lài)氨酸）。王軼說(shuō)，海藻酸鹽是第一種用于制作微囊的材料，并且目前仍然是最受歡迎的微囊化材料。但由于其提取自海洋褐藻類(lèi)生物，殘留的雜質(zhì)蛋白、多酚、內(nèi)毒素等會(huì)影響材料生物相容性，這成為制約其臨床應(yīng)用的主要因素。

“天然水凝膠具有良好的生物相容性和較低的生產(chǎn)成本，但在生理?xiàng)l件下，其穩(wěn)定性較弱?！彼f(shuō)，相比于天然水凝膠，合成水凝膠（如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯）可在孔徑大小、機(jī)械強(qiáng)度和彈性等方面，實(shí)現(xiàn)對(duì)材料性能的控制，使得其具有更適宜的孔隙、更高的機(jī)械阻力和彈性，但其劣勢(shì)在于生物相容性低和生產(chǎn)成本高。

兩種材料各有優(yōu)劣，是否能各取所長(zhǎng)，達(dá)到一加一大于二的效果？王軼說(shuō)，目前科學(xué)家正嘗試通過(guò)天然水凝膠和合成水凝膠的結(jié)合，在改善天然水凝膠不足的同時(shí)，保持它們的有益性質(zhì)。這也是胰島微囊化技術(shù)目前研究攻關(guān)的方向之一。她說(shuō)，目前已有的嘗試包括：在海藻酸鹽囊材的表面涂上甲氧基聚乙二醇（mPEG），以降低免疫反應(yīng)；通過(guò)聚L-鳥(niǎo)氨酸（PLO）聚乙二醇化修飾海藻酸鹽微囊化的胰島，可具有較低的免疫反應(yīng)和較長(zhǎng)的胰島體內(nèi)存活時(shí)間；在聚乙二醇（PEG）水凝膠中加入寡肽RGD，可降低免疫排異反應(yīng)；聚乳酸-羥基乙酸聚合物（PLGA）納米纖維與FTY720（一種促進(jìn)血管形成的小分子）或者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合，也可誘導(dǎo)移植胰島的血管形成，改善移植胰島的缺氧狀態(tài)。

新的封裝技術(shù)或成未來(lái)探索方向

1994年，在加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院任教的黃馨祥教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了世界上首例微囊化人胰島移植，一名糖尿病患者在同種異體腎移植術(shù)后，接受了海藻酸鹽-聚-l-賴(lài)氨酸-海藻酸鹽微囊化胰島腹膜內(nèi)移植，并在胰島移植術(shù)后6個(gè)月再次輸注封裝的胰島。但該患者在移植后9個(gè)月內(nèi)一直未能實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立，仍然需要每日注射胰島素。

此后，世界上多家科研機(jī)構(gòu)以及公司都對(duì)胰島微囊化技術(shù)展開(kāi)了研究并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，雖然短期內(nèi)糖尿病患者恢復(fù)了正常血糖并且擺脫了對(duì)外源胰島素的依賴(lài)，但最后仍恢復(fù)到移植前的需要外源性補(bǔ)充胰島素的狀態(tài)。

“胰島微囊化技術(shù)進(jìn)展如火如荼，但目前國(guó)際上還沒(méi)有微囊化胰島的指南和專(zhuān)家共識(shí)，并且只有少數(shù)胰島微囊化技術(shù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，還無(wú)法進(jìn)行大規(guī)模臨床應(yīng)用?！蓖踺W表示，微囊的尺寸有嚴(yán)格的限制，當(dāng)微囊尺寸過(guò)大時(shí)，會(huì)導(dǎo)致微囊內(nèi)胰島缺乏氧氣和營(yíng)養(yǎng)而發(fā)生壞死。此外，植入的微囊材料會(huì)引起異物反應(yīng)，導(dǎo)致宿主識(shí)別所引起的囊周纖維化過(guò)度生長(zhǎng)，從而影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣進(jìn)入微囊、阻止胰島素的釋放和廢物排放，這些都是此項(xiàng)技術(shù)的局限與不足之處。

目前，胰島乃至其他細(xì)胞如肝細(xì)胞微囊化治療疾病，已然成為組織器官移植再生領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

“我們未來(lái)對(duì)微囊材料的研究，主要集中在探索新的封裝技術(shù)，以提高水凝膠的生物相容性、穩(wěn)健性和移植物的存活率。”王軼說(shuō)。

此外，目前已知的肝門(mén)靜脈和腹腔內(nèi)并不是微囊化胰島移植的理想部位，因此尋找免疫豁免區(qū)域作為微囊化胰島移植部位，也可以有效解決免疫排異所致的胰島功能喪失和纖維化的形成。

“隨著胰島微囊化技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，微囊化胰島治療糖尿病的臨床試驗(yàn)數(shù)量有望增加。如能尋找到更適用的囊材和封裝技術(shù)，則能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)和封裝胰島，胰島移植的成本將會(huì)大幅降低。這將為治愈糖尿病帶來(lái)新的希望。”王軼說(shuō)。羅洪焱 陳 科