光明圖片/視覺(jué)中國(guó)

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分子時(shí)代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的種類(lèi)、含量、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、時(shí)空定位以及動(dòng)態(tài)變化與生命健康息息相關(guān)，是疾病發(fā)生最基礎(chǔ)的元素。細(xì)胞內(nèi)外有無(wú)數(shù)的蛋白質(zhì)“機(jī)器”，它們總是處于動(dòng)態(tài)運(yùn)作之中，指示著當(dāng)前生命體的健康狀態(tài)和疾病進(jìn)展情況。如果能夠通過(guò)技術(shù)對(duì)蛋白質(zhì)的即時(shí)狀態(tài)進(jìn)行測(cè)量，我們就有可能探索疾病發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，并開(kāi)發(fā)更加有效的治療方法。

1 “暗物質(zhì)”蛋白質(zhì)世界：生在基因，命在蛋白

提到生命科學(xué)，大家可能對(duì)基因更為熟悉，而對(duì)相對(duì)年輕的蛋白質(zhì)科學(xué)則鮮有了解。事實(shí)上，雖然基因譜寫(xiě)了生命的藍(lán)圖，但其僅是一維的線(xiàn)性序列?；蛲ㄟ^(guò)轉(zhuǎn)錄翻譯，表達(dá)為蛋白質(zhì)，才組成了三維世界的動(dòng)態(tài)生命體。如毛蟲(chóng)化蝶、蝌蚪變蛙，其個(gè)體基因不曾改變；一個(gè)人從出生到死亡，基因組也基本保持穩(wěn)定。這些生命過(guò)程的改變，背后是無(wú)數(shù)蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)驅(qū)動(dòng)。中國(guó)科學(xué)院院士賀福初教授有句話(huà)總結(jié)得好，“生在基因，命在蛋白”。

在一維空間，永遠(yuǎn)無(wú)法理解三維空間的復(fù)雜性。相較而言，蛋白質(zhì)的復(fù)雜性要比基因高出許多。首先，一種基因可以表達(dá)成多種蛋白質(zhì)；其次，蛋白質(zhì)會(huì)像變形金剛一樣不斷在時(shí)空中發(fā)生變化；此外，蛋白質(zhì)處于不斷的生成和降解的平衡中，有多種多樣的翻譯后修飾變體，且能組成復(fù)雜的復(fù)合物，等等。

人體到底有多少種蛋白質(zhì)？據(jù)估計(jì)，已知的至少有兩萬(wàn)種，預(yù)測(cè)至少有16萬(wàn)種以上。加之多個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)成的不同變體及修飾，蛋白質(zhì)的種類(lèi)可能超過(guò)千萬(wàn)。

而蛋白質(zhì)組又是什么？蛋白質(zhì)組的概念最早在1994年被提出，被定義為“由一個(gè)基因組所表達(dá)的所有蛋白質(zhì)”。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究面臨多大的挑戰(zhàn)呢？若想在一個(gè)成年人體內(nèi)找到某個(gè)蛋白質(zhì)，就如在千萬(wàn)條江河中尋找一滴水。在某種意義上，每一個(gè)人體都可以視作由蛋白質(zhì)機(jī)器為主構(gòu)成的“蛋白質(zhì)宇宙”。由于研究難度太高、需要復(fù)雜的技術(shù)手段等種種因素，我們對(duì)人體的蛋白質(zhì)宇宙知之甚少，這個(gè)領(lǐng)域是生命科學(xué)中最前沿、最有挑戰(zhàn)性的方向之一。

據(jù)估計(jì)，目前95%以上的人類(lèi)蛋白質(zhì)組功能研究都聚焦于約5000種研究較多的人類(lèi)蛋白質(zhì)，而人體內(nèi)還存在著一個(gè)巨大的“暗物質(zhì)”蛋白質(zhì)世界——這些沒(méi)有或者很少被研究的蛋白質(zhì)越來(lái)越無(wú)人問(wèn)津；而事實(shí)上，這些功能未知的蛋白質(zhì)可能掌握著打開(kāi)解決人類(lèi)重大疾病的鑰匙，如癌癥、阿爾茲海默癥以及多種罕見(jiàn)病。

如今，在世界主要發(fā)達(dá)國(guó)家，科技界和產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到蛋白質(zhì)組的重要性。2018年，我國(guó)科技部組織遴選了一批國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃培育項(xiàng)目，由賀福初教授領(lǐng)導(dǎo)的“人類(lèi)蛋白質(zhì)組計(jì)劃2.0暨蛋白質(zhì)組驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”項(xiàng)目是首批啟動(dòng)的三個(gè)項(xiàng)目之一。2022年2月2日，美國(guó)總統(tǒng)拜登重啟了奧巴馬時(shí)代的“癌癥登月計(jì)劃”，而蛋白質(zhì)組正是這個(gè)項(xiàng)目的最重要的方向之一。就在不久前，包括我國(guó)科學(xué)家在內(nèi)的六國(guó)科學(xué)家也在世界范圍內(nèi)聯(lián)合發(fā)起了一項(xiàng)“未充分研究的蛋白質(zhì)”調(diào)查，并在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》的系列子刊上發(fā)表了關(guān)于該調(diào)查的文章，呼吁更多研究人員和科學(xué)家加入該項(xiàng)研究，解密那些未知的“暗物質(zhì)”蛋白質(zhì)世界，不斷擴(kuò)大人類(lèi)對(duì)生命活動(dòng)認(rèn)知的邊界。

2 蛋白質(zhì)組+AI：新技術(shù)破解疾病治療“密碼”

來(lái)源于人類(lèi)、動(dòng)物、植物、微生物等的標(biāo)本，不管是液態(tài)的血液、尿液、眼淚、腦脊液、唾液，還是固態(tài)的、手術(shù)切除的冰凍或石蠟組織，甚至是一些特殊樣品，如頭發(fā)、牙齒、指甲、骨骼、糞便，都含有豐富的蛋白質(zhì)。但它們含有多少種蛋白質(zhì)？每一種蛋白質(zhì)表達(dá)有多少？絕大部分是未知的，而這些未知的蛋白質(zhì)組信息和疾病的診斷及治療息息相關(guān)。

如果我們能盡可能多地采集到樣本中的蛋白質(zhì)組信息，是否可以結(jié)合AI分析其中的規(guī)律，從而加深人類(lèi)對(duì)疾病的理解、掌握治療疾病的“密碼”呢？這是生命科學(xué)一個(gè)未知的領(lǐng)域。

現(xiàn)階段已積累的微觀(guān)世界，尤其是蛋白質(zhì)組的數(shù)據(jù)還非常少，因?yàn)榻馕龅鞍踪|(zhì)組數(shù)據(jù)依賴(lài)于非常復(fù)雜的技術(shù)，這些技術(shù)在過(guò)去5年內(nèi)才開(kāi)始比較迅猛地迭代發(fā)展。如今，我們有了一些新技術(shù)，可用于分析極微量樣本的蛋白質(zhì)組。例如，我們能實(shí)現(xiàn)0.1mg組織中數(shù)千蛋白質(zhì)的提取分析，其組織大小僅相當(dāng)于半顆小米粒。這樣的話(huà)，即使樣品十分有限，我們也可以通過(guò)多次全蛋白質(zhì)組分析測(cè)到數(shù)千甚至上萬(wàn)種蛋白質(zhì)，并可實(shí)現(xiàn)快速深入、高通量、高重現(xiàn)性檢測(cè)；而且得到的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)可以永久保存、在未來(lái)反復(fù)分析和挖掘。

同時(shí)，雖然我們看不到蛋白質(zhì)的形態(tài)，但可通過(guò)AI計(jì)算預(yù)測(cè)其形態(tài)模型，使之在我們眼前呈現(xiàn)。這些可視化的模型直觀(guān)地展現(xiàn)了蛋白質(zhì)的多樣性，正如宏觀(guān)世界中形態(tài)各異的各種物體。

這樣的方法，將來(lái)也有望用于疾病的診斷和治療。現(xiàn)在，通過(guò)AI技術(shù)對(duì)常規(guī)的醫(yī)學(xué)檢查圖像（包括B超、CT、病理圖像等），以及實(shí)驗(yàn)室生化檢測(cè)的數(shù)據(jù)文本（如血、尿、糞的生化檢測(cè)數(shù)據(jù)），進(jìn)行智能分析，已經(jīng)可以用來(lái)輔助疾病診斷和治療。

但是這些數(shù)據(jù)都是宏觀(guān)層面，旨在分辨病理表型，對(duì)探究疾病發(fā)生的機(jī)理，始終如隔靴搔癢、霧里看花。而溯本求源，微觀(guān)層面的分子的性質(zhì)和功能，才是真正的決定因素。這樣的分子數(shù)據(jù)的集合，我們稱(chēng)為多組學(xué)數(shù)據(jù)，包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等等。其中最核心的是蛋白質(zhì)組，幾乎所有藥物的靶點(diǎn)都是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組也能更直接地反映疾病的發(fā)生發(fā)展?fàn)顟B(tài)。通過(guò)現(xiàn)今的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)大量臨床樣品，積累海量蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)后，結(jié)合其他組學(xué)的數(shù)據(jù)，經(jīng)AI整合可以更精準(zhǔn)地找到更多潛在的生物標(biāo)記物。

3 蛋白質(zhì)+AI：正在疾病診斷領(lǐng)域嶄露頭角

如今，蛋白質(zhì)+AI的研究正在進(jìn)行中，也取得了一些突破性進(jìn)展。

例如，我們嘗試發(fā)揮蛋白質(zhì)+AI的優(yōu)勢(shì)，讓甲狀腺結(jié)節(jié)診斷變得更加精準(zhǔn)。甲狀腺形如蝴蝶，是人體最大的內(nèi)分泌器官之一。有些人把它稱(chēng)為人體新陳代謝的CEO，影響各個(gè)器官。它接受來(lái)自大腦的信息，調(diào)控甲狀腺素的分泌，這個(gè)激素會(huì)調(diào)控五臟六腑，也控制肌肉力量、情緒，對(duì)人體非常重要。數(shù)據(jù)顯示，成年人中大概有一半的人患有甲狀腺結(jié)節(jié)（其中多數(shù)是良性結(jié)節(jié)）。從性別上看，女性甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率高于男性，大約是男性的3~5倍。從年齡上看，20~55歲是甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)的年齡段。

在臨床實(shí)踐中，10%~30%的甲狀腺結(jié)節(jié)是無(wú)法在術(shù)前精確診斷的。這一診斷準(zhǔn)確度也取決于醫(yī)生較為主觀(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)，不同的醫(yī)生可能會(huì)對(duì)同一個(gè)結(jié)節(jié)的良惡性有不同的判斷。難以診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)的判斷有多種輔助檢測(cè)的方法，基于基因水平的診斷在西方國(guó)家被廣泛接受。然而，基因檢測(cè)準(zhǔn)確率并不是很高，因?yàn)榧谞钕俳Y(jié)節(jié)的基因突變總體比較少，且存在個(gè)體差異，mRNA相對(duì)來(lái)說(shuō)又不太穩(wěn)定，檢測(cè)的難度較高。美國(guó)的一些實(shí)驗(yàn)室與公司開(kāi)發(fā)了基因測(cè)序試劑盒，通過(guò)較為成熟的基因測(cè)序輔助判斷結(jié)節(jié)的良惡性。這一方法的靈敏度達(dá)83%~100%，但是特異性只有10%~52%。這意味著，如果是惡性，基本可以檢測(cè)出來(lái)，幾乎不會(huì)漏掉，然而，對(duì)于良性結(jié)節(jié)的診斷仍存在巨大挑戰(zhàn)。

這種情況下，醫(yī)生和患者有時(shí)會(huì)選擇一切了之。這雖然堵住了發(fā)展為惡性腫瘤的可能，但也給生活帶來(lái)了很多不便——切除甲狀腺后的患者需要終身服用甲狀腺素代替藥物，因?yàn)槿梭w其他器官無(wú)法自行合成甲狀腺素，如果不服藥，失衡的激素水平會(huì)引起其他繼發(fā)性疾病。

而蛋白質(zhì)+AI則有助于判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)。我們科研團(tuán)隊(duì)與包括新加坡和中國(guó)在內(nèi)的幾十家醫(yī)院進(jìn)行合作，建立了多中心、回顧性和前瞻性的數(shù)據(jù)集，對(duì)1000多名患者的甲狀腺結(jié)節(jié)樣品進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析，再通過(guò)AI神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法進(jìn)行分析，建立了由多個(gè)蛋白特征構(gòu)成的AI模型，可以用于結(jié)節(jié)良惡性的評(píng)估。這些結(jié)果的準(zhǔn)確度高達(dá)90%。而通過(guò)現(xiàn)實(shí)可行的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，該成果預(yù)期有望應(yīng)用于臨床。這個(gè)例子只是精準(zhǔn)診斷中的一個(gè)應(yīng)用范式，該研究范例理論上可推廣至其他病種，比如卵巢癌、大腸癌等都可以用類(lèi)似的方法進(jìn)行處理。

蛋白質(zhì)組對(duì)疾病的診斷非常重要，最新的蛋白質(zhì)組技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。未來(lái)，我們會(huì)繼續(xù)和臨床醫(yī)生、計(jì)算機(jī)科學(xué)家一起開(kāi)發(fā)基于蛋白質(zhì)組的大數(shù)據(jù)，進(jìn)行人工智能分析的診斷篩查新模式。當(dāng)然，蛋白質(zhì)組只是所有測(cè)量中的一部分，我們還可以結(jié)合多組學(xué)，結(jié)合臨床圖像和病人臨床數(shù)據(jù)建立綜合模型，為健康生活提供更多保障。

（郭天南 孫耀庭 梁 瀟 作者：郭天南，系西湖大學(xué)特聘研究員；孫耀庭、梁瀟，系該校博士生）