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人體里的蛋白質(zhì)宇宙

來源: 光明日報 2022-06-09 09:09:13

光明圖片/視覺中國

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分子時代,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的種類、含量、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、時空定位以及動態(tài)變化與生命健康息息相關(guān),是疾病發(fā)生最基礎(chǔ)的元素。細胞內(nèi)外有無數(shù)的蛋白質(zhì)“機器”,它們總是處于動態(tài)運作之中,指示著當前生命體的健康狀態(tài)和疾病進展情況。如果能夠通過技術(shù)對蛋白質(zhì)的即時狀態(tài)進行測量,我們就有可能探索疾病發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律,并開發(fā)更加有效的治療方法。

1 “暗物質(zhì)”蛋白質(zhì)世界:生在基因,命在蛋白

提到生命科學(xué),大家可能對基因更為熟悉,而對相對年輕的蛋白質(zhì)科學(xué)則鮮有了解。事實上,雖然基因譜寫了生命的藍圖,但其僅是一維的線性序列?;蛲ㄟ^轉(zhuǎn)錄翻譯,表達為蛋白質(zhì),才組成了三維世界的動態(tài)生命體。如毛蟲化蝶、蝌蚪變蛙,其個體基因不曾改變;一個人從出生到死亡,基因組也基本保持穩(wěn)定。這些生命過程的改變,背后是無數(shù)蛋白質(zhì)的動態(tài)驅(qū)動。中國科學(xué)院院士賀福初教授有句話總結(jié)得好,“生在基因,命在蛋白”。

在一維空間,永遠無法理解三維空間的復(fù)雜性。相較而言,蛋白質(zhì)的復(fù)雜性要比基因高出許多。首先,一種基因可以表達成多種蛋白質(zhì);其次,蛋白質(zhì)會像變形金剛一樣不斷在時空中發(fā)生變化;此外,蛋白質(zhì)處于不斷的生成和降解的平衡中,有多種多樣的翻譯后修飾變體,且能組成復(fù)雜的復(fù)合物,等等。

人體到底有多少種蛋白質(zhì)?據(jù)估計,已知的至少有兩萬種,預(yù)測至少有16萬種以上。加之多個蛋白質(zhì)構(gòu)成的不同變體及修飾,蛋白質(zhì)的種類可能超過千萬。

而蛋白質(zhì)組又是什么?蛋白質(zhì)組的概念最早在1994年被提出,被定義為“由一個基因組所表達的所有蛋白質(zhì)”。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究面臨多大的挑戰(zhàn)呢?若想在一個成年人體內(nèi)找到某個蛋白質(zhì),就如在千萬條江河中尋找一滴水。在某種意義上,每一個人體都可以視作由蛋白質(zhì)機器為主構(gòu)成的“蛋白質(zhì)宇宙”。由于研究難度太高、需要復(fù)雜的技術(shù)手段等種種因素,我們對人體的蛋白質(zhì)宇宙知之甚少,這個領(lǐng)域是生命科學(xué)中最前沿、最有挑戰(zhàn)性的方向之一。

據(jù)估計,目前95%以上的人類蛋白質(zhì)組功能研究都聚焦于約5000種研究較多的人類蛋白質(zhì),而人體內(nèi)還存在著一個巨大的“暗物質(zhì)”蛋白質(zhì)世界——這些沒有或者很少被研究的蛋白質(zhì)越來越無人問津;而事實上,這些功能未知的蛋白質(zhì)可能掌握著打開解決人類重大疾病的鑰匙,如癌癥、阿爾茲海默癥以及多種罕見病。

如今,在世界主要發(fā)達國家,科技界和產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)逐漸認識到蛋白質(zhì)組的重要性。2018年,我國科技部組織遴選了一批國際大科學(xué)計劃培育項目,由賀福初教授領(lǐng)導(dǎo)的“人類蛋白質(zhì)組計劃2.0暨蛋白質(zhì)組驅(qū)動的精準醫(yī)學(xué)”項目是首批啟動的三個項目之一。2022年2月2日,美國總統(tǒng)拜登重啟了奧巴馬時代的“癌癥登月計劃”,而蛋白質(zhì)組正是這個項目的最重要的方向之一。就在不久前,包括我國科學(xué)家在內(nèi)的六國科學(xué)家也在世界范圍內(nèi)聯(lián)合發(fā)起了一項“未充分研究的蛋白質(zhì)”調(diào)查,并在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》的系列子刊上發(fā)表了關(guān)于該調(diào)查的文章,呼吁更多研究人員和科學(xué)家加入該項研究,解密那些未知的“暗物質(zhì)”蛋白質(zhì)世界,不斷擴大人類對生命活動認知的邊界。

2 蛋白質(zhì)組+AI:新技術(shù)破解疾病治療“密碼”

來源于人類、動物、植物、微生物等的標本,不管是液態(tài)的血液、尿液、眼淚、腦脊液、唾液,還是固態(tài)的、手術(shù)切除的冰凍或石蠟組織,甚至是一些特殊樣品,如頭發(fā)、牙齒、指甲、骨骼、糞便,都含有豐富的蛋白質(zhì)。但它們含有多少種蛋白質(zhì)?每一種蛋白質(zhì)表達有多少?絕大部分是未知的,而這些未知的蛋白質(zhì)組信息和疾病的診斷及治療息息相關(guān)。

如果我們能盡可能多地采集到樣本中的蛋白質(zhì)組信息,是否可以結(jié)合AI分析其中的規(guī)律,從而加深人類對疾病的理解、掌握治療疾病的“密碼”呢?這是生命科學(xué)一個未知的領(lǐng)域。

現(xiàn)階段已積累的微觀世界,尤其是蛋白質(zhì)組的數(shù)據(jù)還非常少,因為解析蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)依賴于非常復(fù)雜的技術(shù),這些技術(shù)在過去5年內(nèi)才開始比較迅猛地迭代發(fā)展。如今,我們有了一些新技術(shù),可用于分析極微量樣本的蛋白質(zhì)組。例如,我們能實現(xiàn)0.1mg組織中數(shù)千蛋白質(zhì)的提取分析,其組織大小僅相當于半顆小米粒。這樣的話,即使樣品十分有限,我們也可以通過多次全蛋白質(zhì)組分析測到數(shù)千甚至上萬種蛋白質(zhì),并可實現(xiàn)快速深入、高通量、高重現(xiàn)性檢測;而且得到的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)可以永久保存、在未來反復(fù)分析和挖掘。

同時,雖然我們看不到蛋白質(zhì)的形態(tài),但可通過AI計算預(yù)測其形態(tài)模型,使之在我們眼前呈現(xiàn)。這些可視化的模型直觀地展現(xiàn)了蛋白質(zhì)的多樣性,正如宏觀世界中形態(tài)各異的各種物體。

這樣的方法,將來也有望用于疾病的診斷和治療?,F(xiàn)在,通過AI技術(shù)對常規(guī)的醫(yī)學(xué)檢查圖像(包括B超、CT、病理圖像等),以及實驗室生化檢測的數(shù)據(jù)文本(如血、尿、糞的生化檢測數(shù)據(jù)),進行智能分析,已經(jīng)可以用來輔助疾病診斷和治療。

但是這些數(shù)據(jù)都是宏觀層面,旨在分辨病理表型,對探究疾病發(fā)生的機理,始終如隔靴搔癢、霧里看花。而溯本求源,微觀層面的分子的性質(zhì)和功能,才是真正的決定因素。這樣的分子數(shù)據(jù)的集合,我們稱為多組學(xué)數(shù)據(jù),包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等等。其中最核心的是蛋白質(zhì)組,幾乎所有藥物的靶點都是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組也能更直接地反映疾病的發(fā)生發(fā)展狀態(tài)。通過現(xiàn)今的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)大量臨床樣品,積累海量蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)后,結(jié)合其他組學(xué)的數(shù)據(jù),經(jīng)AI整合可以更精準地找到更多潛在的生物標記物。

3 蛋白質(zhì)+AI:正在疾病診斷領(lǐng)域嶄露頭角

如今,蛋白質(zhì)+AI的研究正在進行中,也取得了一些突破性進展。

例如,我們嘗試發(fā)揮蛋白質(zhì)+AI的優(yōu)勢,讓甲狀腺結(jié)節(jié)診斷變得更加精準。甲狀腺形如蝴蝶,是人體最大的內(nèi)分泌器官之一。有些人把它稱為人體新陳代謝的CEO,影響各個器官。它接受來自大腦的信息,調(diào)控甲狀腺素的分泌,這個激素會調(diào)控五臟六腑,也控制肌肉力量、情緒,對人體非常重要。數(shù)據(jù)顯示,成年人中大概有一半的人患有甲狀腺結(jié)節(jié)(其中多數(shù)是良性結(jié)節(jié))。從性別上看,女性甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率高于男性,大約是男性的3~5倍。從年齡上看,20~55歲是甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)的年齡段。

在臨床實踐中,10%~30%的甲狀腺結(jié)節(jié)是無法在術(shù)前精確診斷的。這一診斷準確度也取決于醫(yī)生較為主觀的臨床經(jīng)驗,不同的醫(yī)生可能會對同一個結(jié)節(jié)的良惡性有不同的判斷。難以診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)的判斷有多種輔助檢測的方法,基于基因水平的診斷在西方國家被廣泛接受。然而,基因檢測準確率并不是很高,因為甲狀腺結(jié)節(jié)的基因突變總體比較少,且存在個體差異,mRNA相對來說又不太穩(wěn)定,檢測的難度較高。美國的一些實驗室與公司開發(fā)了基因測序試劑盒,通過較為成熟的基因測序輔助判斷結(jié)節(jié)的良惡性。這一方法的靈敏度達83%~100%,但是特異性只有10%~52%。這意味著,如果是惡性,基本可以檢測出來,幾乎不會漏掉,然而,對于良性結(jié)節(jié)的診斷仍存在巨大挑戰(zhàn)。

這種情況下,醫(yī)生和患者有時會選擇一切了之。這雖然堵住了發(fā)展為惡性腫瘤的可能,但也給生活帶來了很多不便——切除甲狀腺后的患者需要終身服用甲狀腺素代替藥物,因為人體其他器官無法自行合成甲狀腺素,如果不服藥,失衡的激素水平會引起其他繼發(fā)性疾病。

而蛋白質(zhì)+AI則有助于判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)。我們科研團隊與包括新加坡和中國在內(nèi)的幾十家醫(yī)院進行合作,建立了多中心、回顧性和前瞻性的數(shù)據(jù)集,對1000多名患者的甲狀腺結(jié)節(jié)樣品進行蛋白質(zhì)組分析,再通過AI神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法進行分析,建立了由多個蛋白特征構(gòu)成的AI模型,可以用于結(jié)節(jié)良惡性的評估。這些結(jié)果的準確度高達90%。而通過現(xiàn)實可行的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化,該成果預(yù)期有望應(yīng)用于臨床。這個例子只是精準診斷中的一個應(yīng)用范式,該研究范例理論上可推廣至其他病種,比如卵巢癌、大腸癌等都可以用類似的方法進行處理。

蛋白質(zhì)組對疾病的診斷非常重要,最新的蛋白質(zhì)組技術(shù)越來越多地應(yīng)用于臨床生物標志物的發(fā)現(xiàn)。未來,我們會繼續(xù)和臨床醫(yī)生、計算機科學(xué)家一起開發(fā)基于蛋白質(zhì)組的大數(shù)據(jù),進行人工智能分析的診斷篩查新模式。當然,蛋白質(zhì)組只是所有測量中的一部分,我們還可以結(jié)合多組學(xué),結(jié)合臨床圖像和病人臨床數(shù)據(jù)建立綜合模型,為健康生活提供更多保障。

(郭天南 孫耀庭 梁 瀟 作者:郭天南,系西湖大學(xué)特聘研究員;孫耀庭、梁瀟,系該校博士生)

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